Đặt vấn đề

Các yếu tố đông máu có nhiệm vụ bảo vệ bằng cách tạo cục đông khi cần, đồng thời trong máu các yếu tố chống lại đông máu để không làm máu đông quá mức gây tắc mạch, huyết khối. Các yếu tố đó phần lớn là protein được sản xuất theo cơ chế tổng hợp protein, tức là nhờ các gen chỉ đạo. Nồng độ các yếu tố đông máu là ổn định và bình thường ở dạng không hoạt động. Vì một lý do nào đó (tổn thương gen hay có chất kháng lại phá hủy…) có thể dẫn tới rối loạn đông máu, có nhiều mức độ rối loạn khác nhau, trong đó có rối loạn gây huyết khối. Ở phụ nữ mang thai những rối loạn đông máu tạo huyết khối có thể gây sảy thai.

Được gọi là sảy thai khi thai bị tống ra khỏi buồng tử cung khi tuổi thai ≤21 tuần. Sảy thai tự nhiên nguyên nhân chủ yếu do các bất thường về nhiễm sắc thể của thai. Sảy thai liên tiếp (Recurent miscariage syndrome - RMS) có nhiều nguyên nhân như: tại tử cung (tử cung kém phát triển, u xơ tử cung, các dị dạng tử cung…); nguyên nhân toàn thân (bệnh tim, bệnh thận, giang mai, nội tiết tố); và các bất thường về đông cầm máu.

Khoảng 20% phụ nữ mang thai bị một lần sảy thai, 5% bị ≥2 lần sảy thai và khoảng 30-40% sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân sau khi đã loại trừ yếu tố giải phẫu tử cung mẹ, nồng độ hóc môn, phân tích nhiễm sắc thể…

Ở Mỹ, gặp khoảng 500.000 phụ nữ bị sảy thai liên tiếp/năm. Theo Y văn, sảy thai liên tiếp gặp khoảng 7% do bất thường nhiễm sắc thể, khoảng 10% bất thường về giải phẫu, 15% là bất thường về hóc môn (progesteron, estrogen, đái đường hoặc bệnh tuyến giáp), 6% không rõ nguyên nhân, và 55% tới 62% là do các thiếu hụt yếu tố đông máu và tiểu cầu.

Hội chứng sảy thai liên tiếp do yếu tố đông máu, tiểu cầu xảy ra theo hai xu hướng:

+ Thiếu hụt hoặc bất thường gây chảy máu, đây là nhóm rối loạn ít gặp.

+ Thiếu hụt hoặc bất thường gây huyết khối thường gặp hơn.

Trong bài này chúng tôi đề cập tới một số rối loạn gây sảy thai liên tiếp do huyết khối .

1. Cơ chế gây sảy thai liên tiếp do huyết khối

Cơ chế gây sảy thai liên tiếp do các thiếu hụt protein huyết tương gây huyết khối được biết là: huyết khối tại các mạch máu bánh rau từ sớm, gây sảy thai chủ yếu trong 3 tháng đầu của thai kỳ, tuy nhiên có thể xảy ra ở 3 tháng giữa và gây đẻ non, thai chết lưu ở 3 tháng cuối. Huyết khối có thể gây tắc toàn bộ hoặc một phần bánh rau và thường xuất hiện sớm hơn ở phụ nữ có thai và mạch máu tử cung bánh rau nhỏ hơn. Huyết khối mạch máu rau thai có thể cả động mạch và/hoặc tĩnh mạch dẫn đến ngăn cản việc cấp dinh dưỡng đầy đủ và khả năng sống của thai nhi.

2. Một số nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp do rối loạn đông máu

Nguyên nhân huyết khối gây hội chứng RMS bao gồm: chất kháng đông lupus và các kháng thể kháng cardiolipin (gồm hội chứng kháng phospholipid); thiếu hụt yếu tố XII, rối loạn fibrinogen huyết liên quan tới huyết khối, thiếu hụt protein C, thiếu hụt protein S, thiếu hụt anti thrombin III, thiếu hụt đồng yếu tố II heparin, thiếu hụt tiêu sợi huyết liên quan tới huyết khối như thiếu hụt plasminogen, thiếu hụt t-PA, tăng PAI, đa hình của PAI-1. Mặc dù hội chứng tiểu cầu sticky đã được biết trên một thập kỷ qua là nguyên nhân gây huyết khối của nhiều động tĩnh mạch lớn, nhưng chỉ gần đây nó mới được thừa nhận là nguyên nhân thường gây ra RMS và giống như thiếu hụt các yếu tố gây huyết khối mới khác bao gồm: yếu tố V Leiden, đột biến 5, 10-methylenhydrofolate reductase (5,10-MTHFR) và đột biến gen prothrombin G20210A.

2.1. Một số nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp do tăng đông tiên phát

Tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế các yếu tố đông máu. Hầu hết những bất thường này là do đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần, tồn tại suốt đời, có tính chất gia đình và thường gặp huyết khối tĩnh mạch.

2.1.1. Hội chứng tiểu cầu sticky

Hội chứng tiểu cầu sticky là bất thường làm tăng ngưng tập tiểu cầu được Eberhard Manmen mô tả lần đầu tiên năm 1983, sau được đưa vào Y văn năm 1986.

Hội chứng tiểu cầu sticky là nguyên nhân thường gặp đứng hàng thứ 2 sau hội chứng kháng phospholipid gây huyết khối dẫn đến sảy thai liên tiếp.

Eberhard Manmen chia hội chứng tiểu cầu sticky thành 3 típ: típ 1 ngững hoạt hóa thấp gây ngưng tập đối với cả epinephrine và adenosine diphosphate (ADP); típ 2 ngững hoạt hóa thấp gây ngưng tập chỉ với epinephrine, còn típ 3 ngững hoạt hóa thấp gây ngưng tập chỉ với ADP.

2.1.2. Tăng lượng hemocystein huyết tương

Hemocystein là axit amin gắn lưu huỳnh-axit mamin cần thiết, được tổng hợp trong tế bào từ methionin. Lượng hemocystein trong huyết tương được điều hòa bởi yếu tố gen và yếu tố môi trường, thay đổi theo từng cá thể. Tăng hemocystein máu có thể do gen hoặc thứ phát do thiếu vitamin B6, B12 hoặc folate.

Tăng hemocystein huyết tương tham gia vào quá trình xơ vữa mạch. Nó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình peroxyd hóa lipid, hình thành gốc tự do và tăng quá trình đông máu bằng cách tăng lượng vWF (yếu tố von Willebrand) và thrombomodulin, gia tăng tổng hợp fibrinogen và gia tăng sự hoạt hóa yếu tố V và X và kéo dài đời sống của tiểu cầu.

Thiếu hụt di truyền 5,10 - methylentetrahydrofalae reductase được quan sát ở 10-15% cá thể trong quần thể chung. Đột biến này làm giảm chuyển hemocystein thành methionin, làm giảm chức năng tế bào nội mạc dẫn đến tăng lượng hemocystein huyết tương, gây huyết khối, nhất là khi đi kèm thiếu hụt folate.

2.1.3. Thiếu hụt ATIII (anti thrombin III)

Trong quần thể chung tần suất thiếu hụt AT III có triệu chứng lâm sàng khoảng 1:2000 đến 1:5000. Tuy nhiên, thiếu hụt AT III chiếm khoảng 1% các bệnh nhân tắc tĩnh mạch và khoảng 2% những bệnh nhân tắc tĩnh mạch tái phát và/hoặc ở tuổi còn trẻ (<40 tuổi).

AT III là chất ức chế sinh lý thrombin và một số yếu tố đông máu hoạt hóa khác, thiếu hụt di truyền số lượng hoặc chất lượng AT III dẫn đến tăng cường tạo fibrin không điều hòa được gây nên tình trạng tăng đông và tạo huyết khối. Liên quan giữa thiếu hụt yếu tố AT III và sảy thai liên tiếp có OR là 5,2 lần [Williams hematology, 2001].

Thiếu hụt di truyền AT III có hai típ. Thiếu hụt AT III típ I biểu hiện là giảm hoạt tính và kháng nguyên của AT III trong huyết tương. Trong khi đó, những bệnh nhân típ II có nồng độ kháng nguyên AT III bình thường nhưng giảm hoạt tính AT III. Kiểu di truyền điển hình của thiếu hụt AT III là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

2.1.4. Thiếu hụt protein C

Thiếu hụt bẩm sinh protein C chiếm 0,2 đến 0,5% trong quần thể chung, còn ở nhóm những bệnh nhân tắc tĩnh mạch là khoảng 3% đến 4%.

Thiếu hụt protein C sẽ dẫn đến tăng cường tạo fibrin không điều hòa được do giảm bất hoạt hai đồng yếu tố quan trọng trong dòng thác đông máu là yếu tố VIIIa và yếu tố Va, gây nên tình trạng tăng đông và tạo huyết khối. Liên quan giữa thiếu hụt yếu tố protein C và sảy thai liên tiếp có OR là 2,3 lần [Williams hematology, 2001].

Người ta phân biệt típ I là giảm số lượng protein C (giảm hoạt tính và kháng nguyên) và tip II là giảm chất lượng protein C (chỉ giảm hoạt tính) hiếm gặp hơn.

Nguy cơ gây huyết khối do thiếu hụt protein C típ I và típ II không khác nhau. Đây là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

2.1.5. Thiếu hụt protein S

Thiếu hụt protein S chiếm khoảng 2% đến 3% ở những bệnh nhân tắc tĩnh mạch. Protein S là đồng yếu tố của protein C hoạt hóa. Do vậy, cơ chế thiếu hụt protein S giống như thiếu hụt protein C là mất điều hòa tạo fibrin gây nên tình trạng tăng đông. Chỉ có protein S tự do (bình thường chiếm khoảng 35% đến 40% protein S) là có chức năng đồng yếu tố của protein C hoạt hóa. Liên quan giữa thiếu hụt yếu tố  protein S và sảy thai liên tiếp có OR là 3,3 lần [Williams hematology, 2001]. Theo Evelyne Rey (Lancet 2003) nghiên cứu với n = 624 bệnh nhân cho thấy liên quan giữa thiếu hụt protein S với sảy thai liên tiếp có OR là 14,72% có độ tin cậy 95% với khoảng CI: 0,99-218,01, p=0,05.

Thiếu hụt protein S được chia làm 3 típ: típ I là tình trạng thiếu hụt về số lượng protein S và típ II là tình trạng thiếu hụt về chất lượng protein S, còn típ III là nồng độ protein S tổng hợp bình thường nhưng giảm nồng độ protein S tự do trong huyết tương.

2.1.6. Kháng protein C hoạt hóa

Đột biến yếu tố V Leiden có tần suất khoảng 3% dến 7% ở quần thể người da trắng và rất hiếm gặp ở người da đen và người châu Á. Có 90%-95% là đột biến điểm gen mã hóa yếu tố V. Đột biến này tạo sự thay thế axit amin ở vị trí 506 arginin thành glutamin (Arg 506 Glu) làm cho yếu tố V hoạt hóa trở thành yếu tố V bất thường được gọi là yếu tố V Leiden.

Cơ chế kháng protein C hoạt hóa: bình thường yếu tố V hoạt hóa sẽ bị protein C hoạt hóa ở 3 vị trí là Arg 306, Arg 506 và Arg 679. Sự ức chế hoàn toàn yếu tố V hoạt hóa phụ thuộc chủ yếu vào vị trí Arg 306. Nên khi bị đột biến, yếu tố V thành yếu tố V Leiden sẽ làm mất vị trí hoạt động của protein C hoạt hóa trên yếu tố V hoạt hóa. Do đó protein C hoạt hóa  mất khả năng bất hoạt yếu tố V hoạt hóa hay nói cách khác là V Leiden kháng lại sự bất hoạt của yếu tố protein C, gây tình trạng tăng đông. Bệnh nhân có thể biểu hiện huyết khối động/tĩnh mạch hoặc sảy thai liên tiếp do tăng đông.

Theo nghiên cứu của Kutteh và cs (1998) phân tích các đột biến gen gây tình trạng tăng đông trên 125 bệnh nhân da trắng có sảy thai liên tiếp trong quí một có đột biến yếu tố V Leiden chiếm 14%. Còn theo nghiên cứu gần đây của Yet Brenner, yếu tố V Leiden được phát hiện ở 48% bệnh nhân sảy thai liên tiếp. Nghiên cứu của Rai phát hiện yếu tố V Leiden làm tăng nguy cơ sảy thai vào quí thứ 3 của thai kỳ. Người ta còn thây đột biến yếu tố V Leiden dị hợp tử làm gia tăng nguy cơ sảy thai lên 3,3 lần. Theo Evelyne Rey và cs (Lancet 2003) sẩy thai sau 22 tuần liên quan tới yếu tố V Leiden có OR là 7,83 có khoảng tin cậy 95% với CI: 2,82-21,67.

2.1.7. Đột biến gen prothrombin

Đột biến gen prothrombin gặp khoảng 0,35% đến 2% cá thể trong quần thể chung, khoảng 6% đến 10% bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu.

Bất thường này được Poort mô tả vào tháng 12 năm 1996. Do sự thay thế A bởi G ở nucleotit 20210 của gen prothrombin dẫn đến nồng độ trong huyết tương của prothrombin tăng lên và là một nguyên nhân gây tắc mạch. Evelyne Rey và cs (Lancet 2003) thấy những phụ nữ mang gen này thì nguy cơ sảy thai liên tiếp tăng lên 2,56 lần có khoảng tin cậy 95% với CI: 1,04-6,29.

2.1.8. Những tình trạng tăng đông tiên phát khác

Bao gồm thiếu hụt đồng yếu tố II của heparin, thiếu hụt t-PA, tăng nồng độ PAI, mất chức năng thrombomodulin, giảm plasminogen máu…

Tóm tắt một số nguyên nhân gây huyết khối liên quan với hội chứng sảy thai liên tiếp:

1. Hội chứng kháng phospholipid
2. Hội chứng tiểu cầu sticky
3. Đột biến MTHFR
4. Tăng hemocystein máu
5. Tăng nồng độ PAI-1 đa hình
6. Thiếu hụt protein S
7. Yếu tố V Leiden
8. prothrombin G20210A
9. Thiếu hụt protein C

• Thiếu hụt AT III
• Thiếu hụt đồng yếu tố II heparin
• Thiếu hụt t-PA
• Tăng lipoprotein

2.2 Sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid

Hội chứng kháng phospholipid là bệnh lý đã được nhắc nhiều trong những năm gần đây. Hội chứng này có sự xuất hiện của kháng thể kháng phospholipid (aPL) với biểu hiện lâm sàng huyết khối và/hoặc sảy thai liên tiếp. Bệnh được coi là thứ phát khi nó xảy ra với sự có mặt của lupus ban đỏ hệ thống, các bệnh tự miễn khác hoặc những bệnh lý liên quan tới ung thư, nhiễm trùng… và bệnh được coi là tiên phát khi không tìm thấy nguyên nhân.

Hội chứng kháng phospholipid là một trong những nguyên nhân gây huyết khối thường gặp dẫn tới hội chứng sảy thai liên tiếp. Đây là hội chứng có thể điều trị thành công, đã được nhiều nghiên cứu chứng minh.

Trong một số nghiên cứu cho thấy có 21% bệnh nhân bị sảy thai liên tiếp có hội chứng kháng phospholipid. Khi đánh giá những phụ nữ có tiền sử bị hội chứng kháng phospholipid thì có đến 80% bệnh nhân có ít nhất một lần bị sảy thai và phần lớn các trường hợp có hội chứng kháng phospholipid đều là mắc phải. Có thể gặp bệnh nhân sảy thai liên tiếp có hội chứng kháng phospholipid liên kết với các thiếu hụt yếu tố tiền đông máu khác. Aznar đã báo một trường hợp sảy thai liên tiếp là hậu quả của đột quỵ và huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid, yếu tố V Leiden và thiếu hụt protein S di truyền.

Nhiều cơ chế mà hội chứng kháng phospholipid tác động đến con đường đông máu gây ra huyết khối.

1. Ngăn cản các phospholipid nội bào, giải phóng prostacyclin.
2. Ức chế prekalicrein, ức chế tiêu fibrin
3. Ức chế thrombomodulin/hoạt hóa PS, PC
4. Kháng protein C hoạt hóa
5. Phản ứng với màng phospholipid tiểu cầu
6. Ức chế giải phòng t-PA nội bào
7. Ức chế protein trực tiếp
8. Ức chế Annexim V
9. Kích thích giải phóng yếu tố tổ chức của monoxit

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu thấy cơ chế gây hội chứng sảy thai liên tiếp là do kháng protein C hoạt hóa mắc phải (APC-R), can thiệp vào yếu tố II, protein C, protein S, yếu tố tổ chức (TF), yếu tố XI và hệ thống yếu tố tổ chức ức chế theo con đường tổ chức (TF/TFPI). Một nghiên cứu khác cũng cho thấy những bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid có các kháng thể kháng prothrombin, protein C, protein S, thromboplastin, thrombin, và kháng thể kháng Annexim V.

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid

Tiêu chuẩn lâm sàng	Tiêu chuẩn xét nghiệm
- Huyết khối động mạch và/hoặc tĩnh mạch và/hoặc các mạch máu nhỏ. - Thai nghén bệnh lý: + Một hoặc nhiều lần sảy thai không giải thích được của một thai >10 tuần có hình thái bình thường. + Một hoặc nhiều lần sinh non của thai bình thường ≤34 tuần do tiền sản giật, sản giật hoặc suy rau thai. + ≥3 lần sảy thai không giải thích được của thai < 10 tuần, sau khi loại bỏ các nguyên nhân giải phẫu tử cung, nội tiết tố của mẹ và nguyên nhân về nhiễm sắc thể của mẹ và bố.	- Kháng thể anticardiolipin IgG và/hoặc IgM có hiệu giá trung bình hoặc cao trên 2 lần lấy máu cách nhau ít nhất là 12 tuần. - Kháng thể β2 glycoprotein IgG và/hoặc IgM có hiệu giá trung bình hoặc cao trên 2 lần lấy máu cách nhau ít nhất là 12 tuần. - Kháng đông lupus (LA).
Chẩn đoán xác định khi có một tiêu chuẩn lâm sàng và một tiêu chuẩn xét nghiệm.

Theo kết quả nghiên cứu từ Trung tâm đông cầm máu và huyết khối lâm sàng Dallas trên 351 bệnh nhân bị sảy thai từ 2 lần trở lên được loại trừ về các bất thường về giải phẫu và hóc môn để đưa vào đánh giá đông cầm máu theo một phác đồ thống nhất thấy: tuổi trung bình là 33,3 tuổi, số lần sảy thai trung bình là 2,9 lần (thấp nhất 2 lần cao nhất là 9 lần), có 92% bệnh nhân có thiếu hụt về đông cầm máu cụ thể là: trong 351 bệnh nhân thì có 322 bệnh nhân có bất thường đông cầm máu, trong đó 10 bệnh nhân (3%) có rối loạn chảy máu gồm: 3 rối loạn chức năng tiểu cầu, 1 thiếu hụt yếu tố XIII, 3 bệnh nhân bị von Willebrand và 3 bị Osler-Weber-Rendu. Còn lại bệnh nhân bị huyết khối gồm: 195 (60%) bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid, 64 bệnh nhân (20%) có hội chứng tiểu cầu sticky, 38 bệnh nhân (12%) có đột biến MTHFR, 23 bệnh nhân (7,1%) có đa hình PAI-1, 12 bệnh nhân (3,7%) có thiếu hụt protein S, 12 bệnh nhân (3,7%) có yếu tố V Leiden, 3 bệnh nhân (1%) thiếu hụt antithrombin III, 3 bệnh nhân (1%) thiếu hụt đồng yếu tố II heparin, 3 bệnh nhân (1%) thiếu hụt t-PA, và 6 bệnh nhân (2%) thiếu hụt protein C.

3. Điều trị

Có nhiều phác đồ điều trị đã được sử dụng cho phụ nữ bị hội chứng sảy thai liên tiếp, hội chứng kháng phospholipid (kháng thể kháng cardiolipin hoặc chất kháng đông lưu hành). Lubbe nghiên cứu trong nhóm nhỏ phụ nữ mang thai tỷ lệ thành công đạt 80% bằng việc sử dụng prednisone và aspirin. Landy cũng có nghiên cứu trên nhóm tưng tự cho kết quả với tỷ lệ thành công lên đến 90% bằng điều trị theo phác đồ hoặc chỉ với aspirin hoặc chỉ với prednisone. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thành công chỉ 43% với aspirin và prednisone. Nghiên cứu của Semprini tỷ lệ thanh công chỉ 14% trên những bệnh nhân dùng với prednisone. Một vài nghiên cứu đánh giá vai trò của heparin, trong đó có Rosove báo cáo tỷ lệ thành là 93% với phác đồ chỉnh liều nhưng liều trung bình khoảng 25.000 đơn vị/ngày. Một nghiên cứu khác, đã kết hợp aspirin, prednisone và heparin 500 đơn vị 2 lần/ngày đạt kết quả là 43%. Chỉ dùng prednisone  (thành công 7%). Dựa theo kết quả nghiên cứu từ trung tâm đông cầm máu và huyết khối lâm sàng Dallas và một số nghiên cứu gần đây cho thấy dùng heparin liều thấp hiệu quả hơn liều cao. Parke nghiên cứu kết hợp giữa heparin và truyền immunoglobulin (IVIG) tỷ lệ thành công chỉ đạt 27% điều đó gợi ý rằng IVIG có vai trò rất thấp trong hội chứng sảy thai liên tiếp do kháng phospholipid.

4. Kết luận

Hội chứng sảy thai liên tiếp là những vấn đề thường gặp, ở Mỹ, gặp khoảng 500.000 phụ nữ bị sảy thai liên tiếp/năm. Bên cạnh những nguyên nhân do bất thường về giải phẫu và hóc môn, thì còn một nguyên nhân cũng rất thường gặp ở bệnh nhân bị sảy thai liên tiếp là những bất thường về đông cầm máu và thường gặp nhất trong đó là hội chứng kháng phospholipid. Tiếp theo là những thiếu hụt về yếu tố đông máu di truyền và mắc phải. Chúng tôi hy vọng với sự hợp tác giữa các nhà Sản khoa với những người làm trong lĩnh vực Huyết học sẽ giúp cho việc tìm nguyên nhân và điều trị sảy thai liên tiếp hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Nguyễn Ngọc Minh: “Hội chứng kháng phospholipid”. Bài giảng Huyết học – Truyền máu sau đại học. Nhà xuất bản Y học. 2007; trang 607-622.
2. Nguyễn Ngọc Minh: “Những bất thường dẫn đến huyết khối”. Bài giảng Huyết học – Truyền máu sau đại học. Nhà xuất bản Y học. 2007; trang 622-658.
3. Nguyễn Thị Nữ. “Tăng đông và huyết khối” Bài giảng Huyết học – Truyền máu. Nhà xuất bản Y học. 2002; trang 243-251.
4. Sản phụ khoa: “Sảy thai”. Nhà xuất bản Y học. 2002; trang 355-358.
5. Abdullah Altintas et al, 2007: factor V Leiden and G20210A protrhombin mutation in patients with recurent pegnancy loss: data from the southeast of Turkey. Ann Hematol. 86: 727-731.
6. Benjamin Brenner, MD: Inherited thrombophilia and fetal loss. Curr Opin Hematol. 2000; 7: 290-295.
7. Evelyne Rey, Susan R Kahn, Mickele David, Ian Shrier, 2003: “thrombophilic disorders and fetal loss”. A meta-analysis. Lancet 361: 901-08.
8. Landy, H.J., Kessler, C., Kelly, W.K., et al 1992. Obstetric performance in patients with the lupus anticoagulant and/or anticardiolipin antibodies. American J. perinatology. 9: 146.
9. Lubbe, W.F. and Liggins, G.C. 1988 Role of lupus anticoagulant and autoimmunity in recurrent fetal loss. Seminar Reproductive Endocrinlogy. 6: 181.

                                                                                            Thạc sỹ_Bác sĩ: Đỗ Tiến Dũng

                                                                                    Trưởng khoa đông máu bệnh viện Bạch Mai

                                                                            Hỗ trợ chuyên môn của phòng xét nghiệm Vũ Đức

             Bài báo đăng trên tạp chí Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai số 50 (03/2010). Trang 12-16.